新型谷胱甘肽响应三嵌段聚前药两亲分子的构筑与纳米结构调控

【摘要】功能高分子材料作为药物控制释放载体已成为当前生物医药领域最热门的研究方向之一。本论文集中研究了肿瘤组织的微环境,特别是基于GSH(谷胱甘肽)还原性响应药物载体的设计以及特殊纳米结构的构筑及其对生物功能的影响。第一章简要介绍了最近智能响应性聚合物应用于药物纳米载体的发展状况以及通过分子设计和自组装的手段,调控纳米粒子的结构和改善材料聚集态结构、形貌、维数和尺寸,从而优化其生物医药性能。第二章提出了“聚前药两亲分子”(Polyprodrugamphiphiles)的概念,通过大分子自组装(Self-Assembly)的方法,实现了不同形貌的两亲性嵌段聚合物纳米载体的构筑。第三章中首先研究了不同纳形貌药物载体的生物学效应,其次探讨了纳米载体中负载两种不同抗肿瘤药物实现协同治疗的效果。本论文的工作如下：1.采用甲基丙烯酰氯、二羟乙基二硫醚和三光气为原料,对抗肿瘤药物-喜树碱内酯环上20位的羟基进行改性,引入二硫键和碳酸酯键基元,制备了一种在病灶组织高浓度GSH条件下,可以快速释放活性药物的喜树碱前药单体(CPTM)。利用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合,采用聚乙二醇两端改性的大分子链转移试剂,成功合成了两端为聚前药嵌段,中间为亲水链聚乙二醇的两亲性三嵌段聚合物PCPTM-b-PEG-b-PCPTM。此类既含有亲水链又含有聚合前药嵌段的两亲性分子,由中科大刘世勇课题组命名为“聚前药两亲分子”(polyprodrugamphiphiles)。通过组装条件控制,可以得到多种复杂纳米结构：球形纳米粒子(Nanospheres)、齿轮型盘状粒子(Gearlikedisks)、大复合胶束(Largecompoundmicelles)和错列堆积的片层结构(Staggeredlamellae)。2.研究不同纳米结构的生物效应时发现,片层结构和大复合胶束都具有极快的细胞内吞速率。大复合胶束结构的纳米粒子由于疏水核中存在亲水微区,具有更快的药物释放速率以及较大的体外细胞毒性。聚合前药两亲分子三嵌段聚合物的可控分级自组装和其表现出的形貌依赖性生物功能是自组装和抗肿瘤材料的重要突破,开辟了新一代纳米药物载体的新领域。3.针对聚前药两亲分子的复合功能化,特别是因为长期化疗过程中肿瘤细胞会产生耐药性,我们将另外一种抗肿瘤药物阿霉素包埋在聚前药两亲分子组装体中,在肿瘤细胞还原性环境中,释放喜树碱原药,同时组装体结构开始解离,内核的亲水性提高,物理负载的阿霉素逐渐从疏水微区中扩散,实现智能性控制释放两种抗肿瘤药物。进一步通过体内、体外实验发现,通过聚前药两亲分子包埋第二种抗肿瘤药物得到的纳米药物载体,相较于单一的聚前药两亲分子具有更大的细胞毒性,同时表现出协同效应,显著提高了化疗效果。
【作者】殷刘岳；
【导师】魏亦军；
【作者基本信息】安徽大学，高分子化学与物理，2014，硕士
【关键词】聚前药两亲分子；自组装；形貌；还原响应；

【参考文献】
[1]刘伟.中国企业跨国并购策略分析[D].吉林大学,国际经济系,2014,硕士.
[2]任玲.城市维吾尔族家长教育观念现状研究[D].新疆师范大学,教育学原理,2013,硕士.
[3]丁宇晨.城市滨水界面研究[D].华侨大学,建筑设计及其理论,2013,硕士.
[4]喻慧文.同向非对称自洁型双螺杆挤出过程混合机理与实验研究[D].湖南工业大学,材料加工工程,2012,硕士.
[5]桂兴国.三维MHD方程的压力正则性[D].安徽大学,应用数学,2014,硕士.
[6]梁慕芝.特应性皮炎患儿行为问题的调查研究[D].广州中医药大学,中医学（专业学位）,2013,硕士.
[7]王文海.张学良主政东北时期兴安区屯垦决策及实践研究[D].辽宁大学,中国近现代史,2012,硕士.
[8]高敏.Ad Hoc网络中基于时隙预约的多径路由方案研究[D].西安电子科技大学,通信与信息系统,2012,硕士.
[9]李木子.任务型教学法研究[D].吉林大学,汉语国际教育,2012,硕士.
[10]谢彪.Klotho诱导胃癌细胞株凋亡和自噬的相关性研究[D].中南大学,临床医学,2014,博士.
[11]闵姣.金融发展对区域经济发展的影响[D].浙江理工大学,区域经济学,2014,硕士.
[12]钟文斌.云环境下的自动化测试平台设计[D].东华大学,计算机技术（专业学位）,2014,硕士.
[13]金波,林家骏.入侵检测技术与智能化发展方向[J].信息网络安全,2001,02:32-33.
[14]江涛.温度对聚磷菌的影响特性研究[D].西安建筑科技大学,环境工程,2013,硕士.
[15]顾新云.1-3型压电复合材料的制备与性能研究[D].南京航空航天大学,材料加工工程,2013,硕士.
[16]徐丽萍.通过定语从句考察中国外语学习者的语法能力[D].广东外语外贸大学,外国语言学及应用语言学,2004,硕士.
[17]张荣芬.中美影子银行监管的比较研究[D].山东财经大学,金融学,2014,硕士.
[18]陈永亮.欧洲主权债务危机中的担保问题研究[D].辽宁大学,法律,2012,硕士.
[19]刘磊.IPv6对等云盘的设计与实现[D].吉林大学,软件工程,2013,硕士.
[20]金乃高,殷福亮,陈喆.基于动态贝叶斯网络的音视频联合说话人跟踪[J].自动化学报,2008,09:1083-1089.
[21]陈琳.内侧颞叶癫痫患者静息态功能磁共振与记忆功能的相关性研究[D].福建医科大学,神经病学,2014,硕士.
[22]宫平.大围长准循环LDPC码构造方法研究[D].东北大学,通信与信息系统,2011,硕士.
[23]王晶.大庆地区复式住宅室内热环境数值模拟[D].东北石油大学,热能工程,2013,硕士.
[24]傅连春.武钢4号高炉的技术进步[J].炼铁.1998(01)
[25]冯智强,朱一凡.编辑出版家林语堂的编译行为研究[J].中国翻译,2011,05:27-33+96.
[26]黄彬,童晓敏,唐任仲.网络时代CRM应用中的若干个关键技术[J].机电工程,2001,05:14-17.
[27]刘运奎,张巍,陈小玲,徐振元.一类新型含炔基结构查尔酮的合成及表征[J].科技通报,2014,07:1-5+9.
[28]张丽琼.面向桥式起重机的参数化可适应设计平台研究[D].中北大学,机械制造及其自动化,2013,硕士.
[29]杨西.焊接辙叉结构设计和焊接工艺[J].中国铁路.2006(07)
[30]武磊.论国家主权的限制[D].西南政法大学,国际法学,2012,硕士.
[31]金云光.计算机辅助楔横轧工艺及模具设计[D].合肥工业大学,材料加工工程,2004,硕士.
[32]李步青.新时期我国收入分配与经济发展的关系研究[D].兰州商学院,马克思主义基本原理,2013,硕士.
[33]沈涛.水平管外降膜蒸发流动与传热特性的数值模拟[D].大连理工大学,热能工程,2013,硕士.
[34]章勇.石墨烯的制备与改性及在抗静电涂层中的应用[D].华东理工大学,化学工程,2013,硕士.
[35]林红英.Fe~(3+)改性二氧化钛/氧化石墨烯杂化材料的制备及其光催化活性的研究[D].郑州大学,2014.
[36]嵇迪.一个村庄的崛起：精英视角[D].华中师范大学,农业推广,2014,硕士.
[37]赵美.区域产业同构化对人力资本区域配置的影响研究[D].山东财经大学,企业管理,2013,硕士.
[38]王发听.车载式沥青罐流场数值模拟及热平衡研究[D].太原科技大学,车辆工程,2014,硕士.
[39]殷金玲.免疫康的制备及增强免疫力功能实验研究[D].吉林大学,制药工程,2013,硕士.
[40]杨万元.基于复杂路径的运动模糊图像模拟与复原研究[D].南京理工大学,计算机应用技术,2013,硕士.
[41]王瑞伟.信托法律制度在企业债务重组中的应用研究[D].中国政法大学,经济法学,2004,硕士.
[42]杨彦东.地方政府在环境管理中存在的问题及对策[D].内蒙古大学,公共管理,2014,硕士.
[43]匡思蕾.关心者与被关心者的“关心性”关系建立[D].湖南师范大学,教育学原理,2013,硕士.
[44]申利勇.GMP与精益生产结合的创新应用研究[D].首都经济贸易大学,企业管理,2014,硕士.
[45]张粒子,周娜,王楠.大规模风电接入电力系统调度模式的经济性比较[J].电力系统自动化,2011,22:105-110.
[46]张玮.高浓度含氰废水处理实验研究[D].华北电力大学（河北）,环境工程,2004,硕士.
[47]王丽丽.子宫内膜异位症患者血清中HMGB1、RBP4和CA125的水平及诊断价值[D].郑州大学,妇产科学,2013,硕士.
[48]雷明林.基于现场监控及数值模拟扩建隧道施工方法研究[D].重庆交通大学,桥梁与隧道工程,2012,硕士.
[49]杜树新,吴铁军,陈新海.关联不确定大系统的分散变结构控制[J].自动化学报,1998,01:46-51.
[50]李洋.公共通道与政治产品[D].广西大学,新闻学,2004,硕士.